2019年5月6日 星期一

中國醫院準備販售實驗性的細胞療法

下文是根據這篇來自<Nature>期刊對中國細胞療法管制的報導,我把它翻成中文,然後把人名加上連結,希望這樣能讓大家讀快點。
中國境內的頂尖醫院,很快就能銷售根據患者自己細胞特性而設計出來的,如治療癌症等疾病的實驗性療法--而且無需國家藥品監管機構的批准。此前三年,在一名接受未經批准的治療方法的學生死亡後,政府停止了未經批准的細胞療法的銷售。
政策草案引發了不同的反應。一些科學家表示,這將使絕症患者更快獲得潛在有效的治療,這些措施將保護患者免受危險治療。但也有人質疑,這些規定是否足以確保治療在出售前是安全和有效的。
在許多國家,使用細胞療法 ( 通常治療的藥劑來自人體的免疫系統 ) 需要藥物監管機構的批准,這意味著嚴格、昂貴和耗時的臨床試驗,以表明它們是安全和有效的。一些國家有政策,如澳大利亞的特別獲取方案(Special Access Scheme),允許醫生在特殊條件(如病人身患絕症)下,進行未經批准的細胞療法
但澳大利亞布里斯班 QIMR Berghofer 醫學研究所的癌症免疫學家 Rajiv khanna 說,這些細胞療法都是隨個案而變(case-by-case),很少使用,而且是免費提供給病人的。"我不知道有什麼監管制度可以讓頂級醫院酌情提供細胞療法,以獲得商業利益," 他說。

被選出的少數

根據中國衛生部今年3月公佈的政策草案,選定的醫院將被允許在沒有大量檢測的情況下出售這些療法。預計該建議將在未來幾個月內生效。
北京醫院生物治療中心主任、癌症免疫學家馬傑: "這一規定將促進細胞治療的創新和產業,最終將使患者受益"
費城賓夕法尼亞大學癌症研究員布魯斯·萊文(Bruce Levine)說,擬議中的法規是朝著正確方向邁出的一步,但他質疑這些選定的醫院是否已經做好了應對細胞療法潛在危險的準備。
最近引起人們極大關注的一種細胞療法是免疫治療,其中免疫細胞往往被設計成能夠針對那些,本來會逃過人體防禦系統的癌細胞。這些改造後的免疫細胞可以由受贈者自己的細胞或供體細胞,並讓一些人得到奇蹟似的康復。
但圍繞這些癌症免疫療法的興奮感(兩位研究人員去年因開拓諾貝爾獎而獲得諾貝爾獎 )已在幾個參與者在美國臨床試驗死副作用之後,慢慢冷淡下來世界各地的監管機構在批准出售療程的動作上,已漸趨緩。目前正在進行中的有數百項臨床試驗,但美國食品藥品監督管理局迄今只批准了三種此類免疫療法,中國藥品監管機構也沒有批准任何藥物.

法律上的模糊性

2 0 1 6年之前,中國對細胞療法銷售的規定不明確,很多醫院,特別是軍隊醫院,在安全性和有效性檢測仍在進行的情況下,將療程賣給了患者。據北京世紀壇醫院癌症中心腫瘤學家任軍等由本期刊訪問的的中國醫生估計,約有 1 0 0萬人支付了此類手術費用,使中國成為世界上最大的癌症免疫療法市場之一。
但是,一名患有罕見癌症的大學生在互聯網上看到一家醫院推廣的實驗免疫治療後,花了 2 0多萬元 (3萬美元) 進行了實驗性免疫治療。治療不成功,學生後來死亡。政府隨後對出售細胞療法的醫院進行了打擊--儘管允許參與者不支付治療費用的臨床試驗繼續進行。
任軍說,禁止銷售未經測試的細胞療法是個好主意。他說,數百家醫院在沒有接受過如何處理或製備細胞的充分培訓的情況下提供這些療法,也沒有進行足夠的研究,以確保它們發揮作用。"他們只會打開設施,開始從病人身上取血"
任軍說,但自禁令實施以來,醫院發現很難招募參與者進行臨床試驗。他說,需要新的、更明確的規則來鼓勵療法的安全發展。
收集證據

根據擬議的規定,大約 1400提供專科護理和進行醫學研究的頂尖醫院,即 3A級醫院,在證明他們具有處理細胞和執行臨床試驗方面的專業知識後,將能夠申請銷售細胞療法的許可證。
一旦醫院獲得牌照,其審查委員會將監督實驗療法的臨床研究,而實驗參與者不能接受受審院方給的實驗參與費用。如果董事會認定這些調查提供了足夠的證據以證明治療是安全和有效的,醫院就可以開始銷售了。沒有特殊執照的醫院和公司仍需要中國食品藥品監督管理局批准其治療方法,仍需進行大規模、可控的臨床試驗。
任軍說,這項剛提出的措施是控制實驗療法品質的實際方法。他相信,這措施將防止宣傳和銷售品質不明的治療方法,就像2016年之前發生的那樣。「他們會確保設施、工作人員和設備都足夠好。」他說。
並不是所有人都同意。在 QIMR Berghofer 研究癌症免疫治療的蜜雪兒· (Michele Teng) : "擬議中的規定是個壞主意。"至關重要的是,在第三階段療效試驗中,對患者進行任何新的細胞治療都要證明其安全性和有效性。

快速跟蹤治療

在神戶 RIKEN 生物系統動態研究中心,研究細胞治療政策的道格拉斯·西普(Douglas Sipp)說,這些規定表明,擁有龐大、資金充足的設施和訓練有素的醫務人員就足以讓這些治療方法被出售。但他說,這些東西(資金充足的設施、訓練有素的醫務人員)並不能充分替代設計良好的研究,以確定治療是否有效。
他說,這些規定還會導致誘使製藥公司不要進行嚴格的研究: 如果企業被迫與 "全權自主提供各種療法" 的醫院競爭,它們就沒有動力進行設計良好的研究。
但任軍表示,企業將與醫院合作,對其治療方法進行檢測,並將採用客觀標準 (如腫瘤是否縮小) 和患者報告的結果來衡量治療方法的有效性。
北京大學免疫學家王月丹說,條例草案讓他有信心恢復規劃臨床研究。十多年前,他停止了細胞免疫療法的臨床工作,因為缺乏監管意味著無法判斷哪些療法有效,哪些療法無效。
但他仍然擔心有臨床試驗經驗的醫生短缺。沒有足夠合格專家的醫院可能會忽視這些規定,或者醫院審查委員會可能會錯誤地批准對患者不安全的免疫療法。"它可能會回到以前的狀態," 他說。

最後放一下原文章出處:https://www.nature.com/articles/d41586-019-01161-2?utm_source=facebook&utm_medium=social&utm_campaign=NatureNews_&utm_content=organic&sf212014113=1&fbclid=IwAR0ocAoq049hjvCw8Spzwql7e1i1dG9mz9iJl3gdJH0P1JjD62klOgTPpx8

2019年4月5日 星期五

Fun Facts About Medical Science: lipid droplets (English version)








reference:
I have put them in Chinese version

關於基礎醫學的一些有趣事實 脂肪小球篇(中文版)










 *註:至於為什麼脂肪膜是帶正電的論文沒有說清楚(我明明記得磷脂的頭是帶負電的阿?)我看了一些其他的文章,猜想原因可能是這樣:這些脂肪膜上還鑲嵌著一些帶正電的蛋白質,就是它們讓膜帶正電的。
reference:
1.台大醫學系組織共筆
3.電顯圖來源:
4.腎上腺的卡通圖來源:
        and.html#.XKcNi5gzZPY
5.細胞骨架的圖源:
6.最後的論文來源:


2019年3月30日 星期六

公告:確立這個部落格的客群方向

哈囉大家好,最近我一直在思考怎麼決定這個部落格的客群,今天早上跟一個朋友聊過之後,我決定將它定位成一個,能降低其他領域跨到醫學領域研發的平台。
我會做出這樣的決定是因為醫學領域的專業知識實在太多,而且以網紅型式對大眾普及化的部分說真的也早就有人在做,我再下去就太多餘了,因此,我選擇的對象,是那些有想要從事科學研究的人,讓大家在專業技術的交流上能夠更為順暢。
當然,以色彩繽紛的圖片來翻譯技術書籍上的文字這項傳統還是會保留的,畢竟這也是我喜歡做的一件事,如果未來技術上可行的話,我也希望把這些學術型的圖像畫得有多一點藝術感,大家不用看懂,欣賞也是可以的👱
感謝各位的關注~

2019年3月16日 星期六

Basic physiology: Glucagon, Insulin, Somatostatin(未放上reference的版本)

生理學一直是醫學上分析病情很重要的一環,我們今天就來聊聊其中三種由胰臟分泌的hormone: glucagon(升糖素), insulin(胰島素), somatostatin(體抑素)。

§ Islet of Langerhans in pancreas
  一.在這一節中,我們會透過將Islet of Langerhans中的細胞分成三種來介紹每一種細胞會分泌的hormone。先來用一張Netter手繪的圖來幫大家複習一下組織學:

      二.我們從hormone分泌的角度來看這三種細胞的功能:
Cell type
Hormone
α cell(25%)
Glucagon(升糖素)
β cell(65%)
Insulin(胰島素)
δ cell(10%)
Somatostatin(體抑素)
   三.
 接下來,我們來看看每一種hormone合成、作用和調控的生化反應機制:
        (一)α cell & glucagon
                1.Glucagon的結構:
                   (1) 可以看到glucagon是一個單一肽鍊的 hormone
               2. Gucagon 主要target cells:


                   (1)Glucagon主要的target celladipose tissue上的adipocyte,以及liver裡的      
                      hepatocyte


               3.Glucagontarget cell中的生化反應機制:
                   (1)Glucagon receptor在分類上屬於G protein-coupled receptor,故在cell membrane
                     cytoplasm側有黏上一個由α,β,γ三個subunit所組成的G protein。值得一提的是,在
                     這個G proteinα subunit上,又另黏有一個GDP,會在接下來的反應中扮演重要角
                     色。
                   (2)glucagon接上glucagon receptor, 這個由glucagon receptorG protein構成的
                     complex會發生結構上的改變,將原本包在結構裡的GDP露出來,讓cytoplasm
                     的GTP能夠交給它一個磷酸根,使黏在α subunit上的GDP變成GTP
                   (3)α subunit上的GDP變成GTP時,α subunit會脫離整個complex,去用自己身上
                      GTP的磷酸根活化adenylate cyclase.
                   (4)adenylate cyclase接上一個來自α subunitGTP的磷酸根而活化時,它會轉化
                      cytoplasm中的ATP成為cAMP。而這個cAMP,會進一步的引發PKA pathway( 
                      Protein Kinase A pathway)
               4.Glucagon 在不同target cell引起的後續反應:
                   上述的PKA pathwayhepatocyteadipocyte裡面會引起不一樣的反應。下面以表列
                 之:

Type of target cell
Reaction
Result  in plasma
Hepatocyte
促進:glycogenolysis, lipolysis
抑制:glycogen synthesis, glycolysis
Plasma glucose增加
Plasma FFA增加
Plasma glycerol 增加
Adipocyte
促進:lipolysis
抑制:fatty acid synthesis
Plasma FFA增加
Plasma glycerol 增加
               5.Glucagon分泌的調節機制
促進
抑制
Neural transmitter
Hormone
Neural transmitter
Hormone
產物
β-adrenergic stimulator
acetylcholine

cortisol
CCK
GABA
Insulin
Somatostatin
Glucose
Ketones
Free fatty acid
        (二) β cell & insulin 
               1.Insulin的結構:
                   (1)成熟的insulin是由A-chainB-chain兩條多肽鏈所組合而成的結構,在平常的時候
                     會以一個由Zn2+為中心聚合而成的hexamer儲存在β cell中,等到β cell受到刺激, 
                     才會以monomeractive form釋放出來。
               2.Insulin的生化合成機制:
                   (1)最初,做好的preproinsulin多肽鏈,會以signal peptide連接上位於rough ER裡的
                     disulfide bond formation enzyme,使A,B chains間形成雙硫鍵,將整條多肽鏈變成
                     折疊態的proinsulin。接下來,rough ER會將摺疊好的proinsulin送進golgi 裡面,並
                     在golgi裡面切掉原本用來連接A,B chainC peptide,形成mature insulin,並連同
                     C peptide一起儲存在vesicle中,以待刺激來時釋放到β cell外。
                   (2)由上面的反應步驟可知,釋放到血液中的insulinC-peptide之比例應為1:1。由於
                      已確診的糖尿病患者常有在進行insulin注射的治療,若要直接以其血液中insulin
                      濃度,來判斷患者β cell的功能,就會被注射進去的人工insulin所干擾。而C-
                      peptide這個1:1的特性,恰好使它成為臨床上很好的測量替代物。
               3.Insulintarget cell:
                   (1)Insulin主要的target cellmuscle裡的myocyte, adipose tissue裡的 adipocyte,還有
                     liver裡面的hepatocyte.
               4.insulintarget cell中引起的生化反應機制:
                   (1)Insulin receptor在分類上屬於tyrosine kinase receptor,故其由一個負責接住insulin                         α subunit和具有tyrosine kinase domainβ subunit所組成。
                   (2)insulin receptor接上insulin,它就會發生結構上的改變,將自己tyrosine kinase 
                      domain上的tyrosine做自我磷酸化。這個經過自我磷酸化的insulin receptor會吸引
                      位於cytoplasm中的ATPIRS(insulin receptor substrate)黏到β subunit上面。
                   (3)當兩個ATPIRS都黏到β subunit上面之後,β subunit就會從兩個ATP身上各拿一
                      個磷酸根黏到IRS上去活化它。
                   (4)這個被活化的IRS會直接去啟動PI3K pathway,或者是藉由活化RAS蛋白去啟動       
                      MAPK pathway.
               5.Insulin在不同target cell引起的後續反應:
                  PI3K pathwayMAPK pathway會在不同細胞中引起不同的反應,表列如下:

                     *補充一下insulin”reaction””plasma result”的直接關係實驗圖:
               6.Insulin 分泌的調節機制:
                   (1)先用一張表格整理之:

促進
抑制
Neural transmitter
Hormone
Neural transmitter
Hormone
Product
Acetylcholine

Incretin
α2-adrenergic agonist
β-adrenergic agonist
Somatostatin
Leptin
Glucose

                                        接下來會分別說明這些物質對insulin調控機制。
                   (2)含有insulin vesicle分泌機制:
                                         由於所有影響insulin分泌的反應路徑,最終都會決定要分泌多少含有insulin的                
                       vesicle出去,所以我們必須來檢視一下它們的分泌機制:
                        (a)要能分泌含有insulinvesicle,其cell membrane上必須要有voltage-gated Ca2+  
                          channel;含有insulinvesicle也必須以synaptobrevin 2黏在syntaxin 1(這兩個
                          也可以換成任何功能類似的東西)
                        (b)voltage-gated Ca2+ channel附近的cell membrane出現去極化後,會讓voltage-
                          gated Ca2+ channel打開,Ca2+也會順著濃度梯度流進細胞裡面。
                        (c)當去極化過一段時間後,voltage-gated Ca2+ channel位於細胞內側的ball(ball 
                            and chain)就會堵住通道,使整個channel變成不活化的狀態(inactivation)。同
                          時,流入細胞裡的Ca2+,也會去接上synaptobrevin 2
                        (d)接上Ca2+synaptobrevin 2會發生形變,將含有insulinvesicle推出細胞外。
                        (e)被排到細胞外的insulin hexamer 會被水分子以hydrogen bond拉得四分五裂,最
                           後變成具有活性的monomer狀態。
                   (3)Acetylcholine--Stimulating neural transmitter 
                     先來看一下acetylcholine的結構:


                                       接下來就來細看acetylcholine如何促進insulin的分泌:
                        (a)glucagonreceptor一樣,acetylcholine在分類上屬於G protein coupled 
                          receptor。當receptor接上acetylcholine時,α subunit上的GDP會被變成GTP,進
                          而暫時脫離整個receptor,跑到旁邊去磷酸化phospholipase C。
                        (b)這個phospholipase C被磷酸化後,會用它剛得到的磷酸根再去磷酸化一旁的
                          PIP2(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate),使它成為PIP3
                        (c)PIP2成為PIP3後,會變得不穩定,自己從細胞膜上脫落,變成PI3
                        (d)這個PI3會跑去黏上位於endoplasmic reticulum膜上的PI3 activated Ca2+ 
                          channel。這個通道就會打開,釋放出ER中儲存的Ca2+cytoplasm裡面。而前
                          面我們已經說明過為何[Ca2+]升高可以促進insulin的分泌,此處便不再多提。
                   (4)Incretin—stimulating horomone
                                        先來看一下incretin(GLP-1)的結構:
                   接下來就來細看incretin如何影響insulin的分泌:


                        (a)最一開始的步驟跟glucagontarget cell裡的反應幾乎一模一樣,都會從
                          protein活化adenylate cyclase 產生cAMP
                        (b)接下來,cAMP會接上PKAregulatory subunit,並讓整個蛋白質結構發生形
                           變。
                        (c)發生形變後,PKAcatalytic subunit就會和regulatory subunit分開。
                        (d)這個PKAcatalytic subunit接到位於含有proinsulinvesicle膜上的
                           VGLT3(vesicular glutamate transporter 3)。同時,位於vesicle膜上的H+pump
                          會持續的將H+cytoplasm中打進來。(:CPE=carboxypeptidase E)






















                        (e)VGLT3接上PKAcatalytic subunit之後,會將glutamate打進細胞裡。
                        (f)奇妙的是,這些glutamate被打到細胞裡後又會急著想從GLT2(glucose 
                                 cotransporter)跑出去。由於它是cotransporter,出去的時候會夾帶3Na+1
                              個H+cytoplasm裡頭。
                        (g)GLT2打開的時候,K+會搭GLT2的便車從cytoplasm裡頭跑到vessicle裡面來。
                        (h)由於四個正電荷進去,一個正電荷出來,造成vessicle裡的電位較原本的低,這
                          也就促進了H+ pump的加速運作,將更多的H+打進細胞裡。




















                        (i)這些不斷累積的H+使得vessiclepH值降低,進而使儲存在vesicle中的
                            CPE(carboxypeptidase E)去和proinsulin結合,並將C peptide給切下來,將A-B 
                            chain釋放vesicle中,成為mature insulin.
                        (j)insulin越累積越多,就會被原本就儲存在vesicle裡的Zn2+所吸引,最後聚合 
                          成  stored form insulin hexamer,等待接受刺激釋放出β cell外。
                   (5)α2-adrenergic agonist(stimulating) & β-adrenergic agonist(inhibiting) neural transmitt
                      先來看一下α2-adrenergic agonistβ-adrenergic agonist的結構:

                          可以看到,它們其實就是一群有帶著類似epinephrinenorepinephrine的物質。
                        接下來就來看看α2- & β- adrenergic agonist如何影響insulin的分泌
                                  



  
                        (a)(1~4)可以看到,這幾乎是跟glucagon一樣的pathway,不過注意一下,我在PKA  
                             pathway的底下特別註記了一個αβ,原因是雖然他們和incretin一樣是用PKA
                          反應,它的總效應卻是抑制!
                                                  至於這一切怎麼發生的,讓我們繼續看下去
                        (b)(5)catalytic PKA被從cAMP上切下來之後,它會跑到細胞核裡面去和跨騎在
                           insulin gene上的CREB(cAMP response element-binding protein)結合,並活化
                           它,讓它開始進行insulintranscription
                        (c) (6)同時,也有部分的PKA會去黏上細胞膜表面的K+ ATP channel,並促進這個
                           channel Kir6.2 subunit的磷酸化。一旦這個Kir6.2 subunit被磷酸化,就會打開通
                           道,利用主動運輸的方式把K+cytoplasm送到細胞膜外。這樣的過程會造成
                           細胞內帶正電離子的流失,產生過極化,而前面說過,含有insulinvesicle
                           靠細胞膜的去極化才能分泌出去,故PKA的這個作用會抑制insulin的分泌。
                        (d) 我們稍微思考一下便可以知道,雖然PKA能促進insulin的新合成,但是分泌不
                            出去,生產再多都沒用,故整體來說是抑制的效果。
                   (6)Somatostatin—inhibiting hormone
                                         先來看一下它的結構:
                                  可以發現它是一個peptide hormone
                               接下來我們直接來看somatostatin如何影響insuliin的分泌。
                                
                        (a)(1~4)可以發現,它其實和glucagontarget cell中的反應一樣,都是透過G-
                          protein去啟動PKA pathway
                        (b)PKAcatalytic subunit被切下來時,它會去黏在GIRK channel(G-Protein-Gated  
                             Inwardly Rectifying Potassium  Channel)K+ ATP channelKir6.2上面,使這兩個
                          通道打開,讓K+從胞外流向cytoplasm裡面,造成胞內膜電位的下降,引起過極
                          化,抑制insulin的分泌。
                   (7)Leptin—inhibiting hormone

                                          先來看一下它的結構:
                                             接下來我們直接來看leptin 如何抑制Insulin的分泌。
                        (a)insulintarget cell中的反應一樣,leptin所用的是會在兩側各接上一個
                             JAK3(just another kinase 3),具有tyrosine kinase domainleptin receptor(Ob)。
                        (b)leptin接上leptin receptor後,receptortyrosine domain會被自我磷酸化,讓游
                          離在cytoplasm中的兩個STAT3(Signal Transducer and Activator of  transcription 3)
                          和兩個ATP黏到receptor上去。
                        (c)當兩個ATP和兩個STAT3都連接receptor上後,β subunitJAK3就會把兩個ATP                             上的磷酸根拔下來各裝一個到兩個STAT3身上。
                        (d)當兩個STAT3都各接上一個磷酸根後,會從receptor上脫落到cytoplasm中。
                        (e)這兩個磷酸化的STAT會結合成dimer,並從cytoplasm裡面跑到nucleus裡面,黏
                          上並阻斷insulin genetranscription
                   (8)Glucose—inhibiting product
                        Glucose的構造太簡單,我就不放圖了,直接來看它對insulin分泌的影響。
                        (a)plasma glucose的濃度變高時,它會從GLUT2(glucose transporter 2)這個通道
                           跑進β cell裡面。
                        (b)由於跑進β cellglucose增加許多,它們就會以勒沙特略原理加強糖解作用
                          (glycolysis)的進行,因而產生許多ATP
                        (c)這些增加的ATP會去活化細胞膜上K+ ATP channel,使它將更多位於cytoplasm
                          中的K+打出細胞外。而K+的流失會造成過極化,抑制insulin的分泌。
               7.Insulin 和血糖變化的一些直接證據
                  講完了insulin的生化反應,我們再來看一些較為表淺的現象增加insulin對血糖變化
                   影響的印象。
                   (1)Biphasic response and insulin secretion
                        (a)這裡要先提出一個問題:insulin是平常就會產生,還是等到接受刺激後才產生
                          呢?
                        (b)為了解答這個問題,科學家將glucose快速且持續的注射進受試者的體內。
                        (c)如果insulin是接受到刺激後才產生的,那它的濃度應該會像上圖左邊的假想曲
                          線一樣,從濃度0緩慢上升。然而根據實際測到的數據來看,insulin 的濃度會
                          先衝上來,然後又快速掉下來後,再緩慢上升。
                        (d)其中的一種解釋方法,是β cell會先儲存一部份insulincytoplasmvesicle
                          面。當glucose急速上升時會先拿這些存在vesicle裡的insulin來應急,等到這些
                          insulin用完了,再啟動insulin的新生反應。
                   (2)Incretin and insulin secretion
                        (a)這個實驗其實就是前面incretininsulin分泌有促進反應的一個證明。科學家將
                          受試者分成兩組,一組口服glucose,一組靜脈注射glucose,在之後的180分鐘
                          裡維持兩組受試者plasma glucose的濃度,並觀察他們各自血中insulin的濃度。
                          從右邊experiment的圖表中可以看見,口服glucose的受試者plasma glucose會比
                          較高,說明當glucose經過腸道細胞時,會刺激腸道細胞分泌incretin,增加
                          insulin分泌的量。
                        (b)不過這裡延伸出一個小問題:為什麼科學家要維持glucose的恆定呢?
                                                   要回答這個問題,我們必須做兩個假想實驗。
                                                   (1)每段時間裡攝入固定量的glucose
                              我們必須先做兩個假設:insulin在和receptor反應後不會消失,而是會繼續在血
                              液中存在;每攝入dMglucose,就有一定量的glucose會因為insulin的效應而
                              被抽離到血液之外,但是這個抽離的量不會大於dM

                                                       實驗一開始的insulin濃度為0。當在dt的時間裡給予受試者dMglucose(1)
                                                      會使plasma裡的insulin上升(2)其中,由於口服glucose會有incretin的促進效
                                                       應,故其insulin濃度上升得比較多。而由於口服glucoseplasma insulin上升的
                                                      比例比靜脈注射組來得多,在接下來的血糖變化上(3),靜脈注射組的血糖濃
                                                      度上升幅度就會比口服組的來得高。接下來的步驟就會出現問題了(4),因為
                                                      我們現在知道由於口服glucose組的血糖濃度比靜脈注射組的來得低,它insulin
                                                      上升的幅度應該也要比較靜脈注射組的來得低。然而,如果考慮到incretin
                               insulin的促進效應,我們就很難預測口服glucose組血糖上升的幅度是多少、會
                                                     不會超過靜脈注射組的,因此,固定plasma glucose的攝入量,並不是一個好
                                                     的實驗,因為這樣會需要同時考慮兩個因素,造成實驗解釋上的困難。
                                                     因此,我們來進行第二個假想實驗:
                      (2)固定血糖濃度:
                           由於現在血糖濃度是完全由人工控制的,因果關係變成非常單純的單項關        
                           係,也就是說,glucose的濃度會去影響insulin的分泌,但是insulin的濃度不會
                           影響到glucose的濃度!所以從圖中各步驟中可以看到,incretin insulin分泌的
                           影響效應隨著glucose濃度的升高很好的顯現了出來!所以我們得到一個很重要
                           的結論,那就是這個實驗中的plasma glucose濃度,不管是上升或下降,都是
                           由一台機器所控制的!
        (三) Somatostatinδ cell
               由於somatostatin的結構在insulinsomatostatin的互動關係中已經提過,且它的作用主
               要是去抑制各種hormone,和血糖的上升下降並沒有直接的反應關係,故在下面直接
               表列它的作用,還有調控它分泌的一些因子。
               1. Somatostatin的功能
                   它會去抑制:
Endocrine
Exocrine
Neural transmitter
Growth hormone
Thyrotropin
Insulin
Glucagon
Gastric acid
pepsin
Neuron on intestinal smooth muscle
               2.調控somatostatin的因子
促進
抑制
Hormone
Neural transmitter
Product
Hormone
Neural transmitter
各種gastrointestinal hormone
glucagon
β-adrenergic
cholinergic
Glucose
Amino acids
FFA
Insulin

α-adrenergic
reference:
台大醫學05生理共筆
還有沒寫上去的數篇paper(以後再補)